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敕宣谕诸军，并赐白金五万两，听随宜劳赏。
因初时廷议罢，赵贞吉盛气谒见阁臣严嵩于西苑值房，严嵩辞而不见，赵贞吉十分恼怒。适逢赵文华趋入，对赵贞吉说：“你还是休息一下吧，天下大事应该慢慢商议。”赵贞吉怒斥道：“权门犬知道什么天下大事？”严嵩大恨。及其撰敕时，故意不书令其督战之语，亦未遣一兵一卒为其护从。时敌骑往来频繁，赵贞吉独单骑出城，先诣总兵仇鸾营，因仇鸾阴与严嵩勾结，辞而不受。赵贞吉无奈，次驰入诸将营，宣谕犒士。次日入城复旨，入城前已撰有疏草，复请督战之权，而仇鸾畏其复至，使人为赵贞吉誊疏，故意拖延。及赵贞吉入，疏不来，独以宣谕事毕奏上。严嵩乘间激朱厚熜怒，谓赵贞吉“漫无区画”，下之诏狱，廷杖四十，谪广西庆远荔波典史。赵贞吉率妻子赴广西，至祁阳，得广西督学王敬所翰谕。赵贞吉病且两月，计取道永州入粤，过飞雄岭中瘴，止存皮骨，与妻子相向而泣，是时颇为狼狈，智勇俱困，卒赖王敬所之眷顾，得置于安全之地，抵贬所已是春末夏初。
赵贞吉听闻三大殿灾，于是写信给执政严嵩，认为不应为了修殿而劳苦百姓，因此惹恼严嵩。赵贞吉的父亲赵勣谢世，他闻讣后归乡，升任南京户部右侍郎，因已闻讣归，遂未到职。严嵩欲遣其往蓟州掌督运粮草之事，赵贞吉以为此事原已有人司职，徒增一职无益于事，故而拒绝，严嵩大怒，使人论劾，竟夺官去职，罢官归乡后，赵贞吉于内江桂湖街聚众讲学，从者甚众，并遍游内江各名胜寺庙，题诗刻石。
朱厚熜驾崩，赵贞吉痛哭，称：“先皇知我。”，新即位的穆宗朱载坖，起复赵贞吉为礼部侍郎兼翰林院学士，掌詹事府事务。朱载垕亲临太学，当时国子祭酒胡杰刚离职，赵贞吉代其处理事务，讲《尚书·大禹谟》之《后克艰章》篇。赵贞吉年逾六十，议论侃直，进止有仪，颇受朱载垕关注，朱载垕又见其阐发有旨，音畅仪端，深为感动。不久后，赵贞吉补任经筵日讲官，被推举为南京礼部尚书，又将赵贞吉留下，当经筵直讲。会文武边臣议，欲招南兵十万于张家湾，赵贞吉执意认为不可，当事者悟，复点会试总裁，奉命教吉士，仍充讲读编修，代祭孔子，为皇太子讲《唐太宗喻太子章》。
赵贞吉以礼部尚书兼文渊阁大学士，入参机务，同诸阁臣入辅大政，协管詹事府事，加太子太保、荣禄大夫，赐蟒袍鸾带。由首辅李春芳举荐，兼掌都察院事，会有俺答孙把汉阿吉等入降，赵贞吉力促和议，后因非例考察科道之事与辅臣高拱不协，上
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