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到南宫居住,因南宫为英宗为太上皇时所居住的处所,所以世宗很不乐意。然后问徐阶,徐阶请求重修永寿宫,后来由他主持建造成万寿宫,世宗搬了进去。徐阶因此加封少师,兼支尚书俸,而严嵩渐渐被皇帝冷落,邹应龙告发严嵩父子,世宗下令逮捕严世蕃,勒令严嵩退休,徐阶则取代严嵩为首辅,严世蕃被杀。

随着世宗年龄增大加之长期服用有砒霜,水银,雄黄,朱砂的丹药,世宗的身体每况愈下。方士王金等伪造《诸品仙方》《养老新书》,制长生妙药献世宗。户部主事海瑞上《治安疏》,严厉批评明世宗妄想长生,无父子、君臣、夫妇之情,称“天下人不直陛下久矣”,又称如皇帝“一旦翻然悔悟,日御正朝,与宰相、侍从、言官讲求天下利害,洗数十年之积误,置身于尧、舜、禹、汤、文、武之间”,“天下何忧不治,万事何忧不理,此在陛下一振作间而已”。明世宗大怒,命左右“趣执之,无使得遁”,司礼监掌印太监黄锦在旁说:“此人素有痴名。闻其上疏时,自知触忤当死,市一棺,诀妻子,待罪于朝,僮仆亦奔散无留者,是不遁也。”世宗默然,留中不发数月,海瑞下锦衣卫狱。

世宗去世于乾清宫,年60岁,世宗去世后,遗诏裕王朱载坖继位,改元隆庆。

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