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士对窦怀贞道：“你将有灾难。”窦怀贞大惧，请求解除官职，入安国寺为奴，唐睿宗虽同意，但不久又任命他为尚书右仆射兼御史大夫，平章军国重事。
唐睿宗禅位于太子李隆基，是为唐玄宗，窦怀贞升任尚书左仆射，并进爵魏国公。当时，太平公主权倾朝野，七位宰相有五人出自她的门下，朝中文武大臣也大都依附于她，由此萌生野心，与窦怀贞、岑羲、萧至忠、崔湜及太子少保薛稷、雍州长史李晋等人密谋废立。太平公主起兵作乱，命左羽林大将军常元楷、右羽林将军李慈率军闯入武德殿，又命窦怀贞与萧至忠、岑羲在南衙举兵响应，结果尚未行动，消息便已泄露。
唐玄宗闻变，命龙武将军王毛仲率军由武德殿进入虔化门，斩杀常元楷、李慈，萧至忠、岑羲也在朝堂中被擒获、斩杀，窦怀贞逃入沟中，自缢而死，唐玄宗命人将窦怀贞的首级斩下，又将他改为毒姓。
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